Tra il XIV e il XVI secolo, Poggio a Caiano è stato anche un porto fluviale piuttosto importante per Prato, collegando la città , tramite l'Ombrone e l'Arno, agli scali marittimi di Pisa e Livorno.
Dal 1420 furono gli Strozzi e i Medici (prima Cosimo e poi Lorenzo) che iniziano ad acquistare terreni nell'intera area.
Fu grazie alla Signoria granducale che l'abitato conobbe la sua crescita decisiva intorno alla Villa medicea, e alla strada maestra pistoiese, mentre gli altri borghi collinari decadevano.
Poggio a Caiano fu punto nodale per secoli delle vie del ferro, commercio di fondamentale importanza per il Granducato. Il minerale di ferro veniva estratto nelle cave dell'isola d'Elba, portato sulla costa di Follonica e sottoposto ad una rudimentale fusione con la quale si ottenevano frammenti di ghisa (detta "ferraccio"). Il minerale veniva quindi imbarcato fino a Livorno o Pisa e proseguendo con barconi fino al Porto di sotto, in località la Lisca nei pressi della Gonfolina. Da qui se la portata dell'Ombrone lo consentiva, il minerale, trasbordato su barche più piccole, giungeva allo scalo del ponte all'Asse posto sulla riva di Poggio a Caiano in prossimità del "Magazzino del ferro" (che in realtà era la casa del "ministro" cioè del funzionario che vigilava sul traffico). Se la portata del fiume era insufficiente, il trasporto doveva avvenire per via di terra dal Porto di mezzo, passando per Signa e Lecore e da qui per una strada detta "Via del Ferraccio" si dirigeva direttamente al ponte. Il trasporto proseguiva con barrocci fino a Capodistrada, presso Pistoia e poi con animali da soma verso le ferriere della montagna pistoiese, dove abbondava il carbone di legna con cui il minerale veniva fuso e lavorato. Anche a Poggio a Caiano comunque il traffico del ferro fece nascere una radicata tradizione nella lavorazione del ferro con la presenza per tutto l'Ottocento di numerosi e qualificati fabbri alcuni dei quali raggiunsero una certa notorietà nel settore. Durante Firenze Capitale d'Italia (1865-1871) fu dimora del Re d'Italia.
Nel periodo contemporaneo, come altre aree e zone, il comune ha subito vari danneggiamenti. In particolare i bombardamenti del 1944 costarono alla città lo splendido Ponte di Ferro, fiore all'occhiello dell'ingegneria civile ottocentesca. La Villa medicea divenne allora il rifugio naturale degli abitanti del Poggio, ma non solo. Su decisione dei comandi nazisti la Villa medicea non viene bombardata, e qui vengono nascosti e rifugiati, tra le numerose opere d'arte i Quattro Mori di Livorno, la statua simbolo della città toscana minacciata dai saccheggi nazisti, o le sculture della Sacrestia Nuova di Michelangelo. Il 14 luglio del 1962, forte di una notevole espansione economica e di un diverso orientamento politico, Poggio a Caiano si separò dal comune originario di Carmignano e andò a formare un'amministrazione autonoma. Oggi Poggio a Caiano, comune con una ridotta estensione territoriale, si trova ad essere uno dei nodi cruciali dell'intera espansione dell'area e in particolar modo della viabilità con conseguente inquinamento viario. A questo proposito sono allo studio progetti di pedonalizzazione del centro e dell'area storica, anche se l'unica soluzione ai problemi pare essere una tangenziale esterna al paese di assai difficile realizzazione.
Il mese di ottobre 1992 fu molto piovoso rispetto alla norma nel bacino dell'Ombrone Pistoiese, infatti nelle giornate del 30 e del 31 erano caduti a Cireglio (frazione di Pistoia nel bacino dell'Ombrone), rispettivamente 58 mm e 76 mm, ma il dato dell'intero mese fu di 577 mm, molto superiore alla media. Pure a Pistoia il mese fu molto piovoso, in ottobre caddero 401 mm (basta pensare che la media pluviometrica annuale della città è circa 950 mm).
Tutte queste precipitazioni contribuirono a gonfiare molto il fiume, il quale però non destava particolari preoccupazioni, poiché tali piene sono abbastanza frequenti, e la sera del 30 ottobre nel paese fu relativamente tranquilla.
Nella notte tra il 30 e il 31 ottobre, intorno alle 23:15 l'Ombrone Pistoiese, in piena causa le piogge dei giorni precedenti, rompe gli argini nella zona industriale del paese. La falla di 30 metri riversa nella parte all'epoca in costruzione migliaia di metri cubi d'acqua, inondando il paese fino alla salita che porta alla Villa medicea. Le case di 1000 persone erano sommerse dai 2 ai 4 metri d'acqua, che rimase nel paese il giorno successivo, e ritirò il 1º novembre, per lasciare spazio al disastro del paese invaso dalla melma.
I giorni successivi all'alluvione furono molto tragici, poiché l'acqua del fiume, che in paese raggiunse anche i 4 metri di altezza, distrusse ogni cosa che incontrava, macchine, interni di case, fabbriche.
In piazza IV Novembre fu creata una vera e propria montagna di rifiuti, smaltiti in diversi giorni da ruspe e camion.
Lo stemma e il gonfalone sono stati concessi con decreto del presidente della Repubblica del 1º aprile 1965.
Nel paese sono presenti vari edifici risalenti al Medioevo e al Rinascimento, tra i più importanti la villa e le scuderie Medicee, ma anche le chiese di Bonistallo e di Santa Cristina in Pilli, risalenti al secolo XI.