Il toponimo Senago e quello della vicina località Senaghino avrebbero origine romana (come ipotizzato anche dallo storico Dante Olivieri nel suo Dizionario di Toponomastica), anche se la zona, come quasi tutti i comuni adiacenti, fu abitata dai Celti ben prima dell'arrivo dei Romani. A favore di quest'ultima ipotesi c'è l'epigrafe murata all'esterno di villa San Carlo Borromeo e datata 1814, che spiega il toponimo con sanus aer o sanus ager, dove ager è un tipico suffisso celtico. Senago fece parte del feudo di Desio e venne donato nel 1476 da Galeazzo Maria Sforza a Lucia Marliani.
In seguito passò a Tommaso Readino, ai Gallarati, al nobile Giovanni Manriquez e alla sua famiglia, cui appartenne dal 1580 al 1779, anno in cui l'investitura passò al marchese Pietro Secco Comneo. Nel 1771 contava 1 201 abitanti. Il governo di Napoleone espanse molto il comune, che nel 1809 annesse Pinzano e nel 1811 incorporò Cassina Amata e Cassina Nuova, ma tali cambiamenti furono annullati dagli austriaci nel 1816.
Nel Seicento, il cardinale Federico Borromeo rilevò una villa sul ciglio orientale dell'altopiano delle Groane e vi ospitò alcuni seminaristi e teologi durante l'epidemia di peste del 1630. Il nobile prelato morì nel 1631, troppo presto perché venissero svolti restauri radicali. Fu Gilberto IV Borromeo, divenuto in seguito vescovo di Novara e cardinale, a concepire la ristrutturazione della vecchia dimora patrizia.
Il progetto iniziale, affidato a Filippo Cagnola, prevedeva una sostanziale trasformazione dell'antica struttura in un palazzo monumentale, incentrato su un cortile aperto a settentrione. Soltanto nel nostro secolo però, i lavori vennero ultimati, con l'intervento degli architetti milanesi Fausto e Giuseppe Bagatti Valsecchi.
Molte altre residenze signorili, dedicate allo svago e all'evasione dalla vita cittadina, sorsero nel XVII e XVIII secolo nei dintorni di Senago. Col tempo tali dimore diventarono il fulcro di una riorganizzazione del paesaggio agrario in grandi aziende padronali.
Altre ville resistono ancora oggi all'usura del tempo: