Tutti questo privilegi fecero espandere i feudi in possesso di Campli, provocando l'immediata reazione di Teramo, contro cui spesso Campli scese a guerra, come nella guerra del 1363, quando i teramani si misero a saccheggiare le campagne camplesi, risolvendo poi il tutto con nuovi privilegi che investirono la città pretuziana da parte di Giovanna I. Il sindaco della città era Berardo Melatino, facente parte di una nobile e importante famiglia teramana che per anni ebbe in potere la città , contendendosela in guerre civili con i Della Valle e gli Acquaviva. I Melatino si stanziarono anche nella fiorente Campli, come dimostra la torre del Melatino in contrada Nocella, campanile della chiesa parrocchiale. Fu eretta da Roberto IV Melatino nel 1394 come torre di guardia, che poi venne riutilizzata come torre campanaria della chiesa di San Mariano. Si tratta di un grosso parallelepipedo a base quadrata, sulla cui parte superiore si aprono monofore e bifore. Sulla facciata occidentale è incastonato lo stemma Melatino, rappresentato da un albero di melo fiorente
La presenza a Campli del frate San Giovanni da Capestrano permise la fondazione del convento dell'Osservanza dedicato a San Bernardino (1448-49), in seguito venne realizzata la navata occidentale di Santa Maria in Platea (1470-1513), poi venne eretto il monastero di Sant'Onofrio dei Padri Celestini (1489-1510), eletto dal 1614 in abbazia.
Nel 1538 il feudo di Campli venne ceduto da Carlo V a sua figlia Margherita d'Austria, che lo portò in dote al secondo marito Ottavio Farnese, duca di Parma e Piacenza: i Farnese tennero la città fino al 1734, quando venne incorporata nel demanio regio.
Nel 1600 papa Clemente VIII, ad istanza di Ranuccio I Farnese, elevò la città a sede vescovile: la diocesi di Campli venne soppressa con il concordato del 1818 tra Pio VII e Ferdinando I (da allora Campli è sede titolare cattolica).
La "Scala Santa" a Campli venne istituita il 21 gennaio 1772 grazie ad un Privilegio pontificio di Papa Clemente XIV: il merito va al lavoro diplomatico del priore Gianpalma Palma, padre dello storico teramano Niccola Palma, membro principale dell'Arciconfraternita delle Sacre Stimmate. L'edificio, composto di un santuario con l'accesso monumentale, è costituito da ventotto gradini in legno, da percorrere in ginocchio, per la remissione dei peccati. Coloro che effettuano il rito, ricevono l'indulgenza plenaria con lo stesso valore dell'omonima presenta nel complesso di San Giovanni in Laterano a Roma. Sempre nello stesso periodo, Campli divenne seconda sede vescovile della diocesi di Teramo.
Se da una parte Campli, soprattutto nel XVIII secolo, continuò a prosperare, nel secolo precedente subì i saccheggi degli spagnoli, carestie e la pestilenza del 1656, oltre a subire altri saccheggi delle truppe di passaggio durante la "guerra del Sale". Il terremoto verificatosi a L'Aquila nel febbraio 1703 creò danni anche nell'area teramana, danneggiando il Palazzo Farnese e la Collegiata (crollò una parte del campanile), il cui soffitto venne rifatto. Con il rientro di Carlo III di Borbone a Napoli, l'istituzione asburgica dello "Stato Farniesiano", entro cui Campli si trovava, venne smantellato, e così rientrò nel Regno di Napoli (1734). Dopo l'epidemia di tifo del 1764 che decimò la popolazione, i cittadini fecero affidamento all'Immacolata Concezione, che divenne la festa patronale del paese, con conseguente costruzione nel 1776 della Scala Santa.
Dopo 218 anni dalla sua istituzione come seconda sede diocesana, nel 1860 Campli perse questo grande privilegio, che venne spostato ad Atri, mentre il paese subiva il saccheggio dei soldati borbonici e piemontesi, durante la guerra per la presa della fortezza di Civitella del Tronto. In questo caso venne incendiato l'archivio comunale, perdendosi molti storici privilegi. Nel corso degli anni del Novecento, a parte l'emigrazione che in parte fece spopolare il paese, Campli tenta di concentrare tutte le sue forze sul turismo, dato che l'ex convento di San Francesco, ad esempio, è stato scelto negli anni '80 come seconda sede del Museo Nazionale d'Abruzzo per ospitare tutto il patrimonio archeologico della provincia di Teramo.
In occasione del terremoto del 18 gennaio 2017, il paese subì alcuni danni, avendoli già subiti dal terremoto del 6 aprile 2009, e una grave frana coinvolse l'abitato di Castelnuovo, nella parte di espansione moderna.